Американская семейка начинается с того, что Джей Притчетт, только что переживший развод, устраивает вечеринку, на которой знакомится с колумбийкой Глорией, работающей официанткой в бикини. Между ними вспыхивает роман, и вскоре они женятся. Джей берет на себя воспитание ее маленького сына Мэнни, а сама Глория становится его молодой женой. Их брак полон контрастов: пожилой консерватор Джей пытается ужиться с яркой и эмоциональной Глорией, которая приносит в его жизнь латиноамериканский темперамент. Параллельно разворачиваются события в семье дочери Джея, Клэр, которая вместе с мужем Филом воспитывает троих детей — Хейли, Алекса и Люка. Клэр пытается удержать контроль над хаотичным домом, где муж ведет себя как подросток, а дети постоянно создают проблемы. Третий сюжетный узел связан с сыном Джея, Митчеллом, и его партнером Кэмероном, которые удочеряют девочку Лили из Вьетнама и пытаются найти баланс между карьерой, родительством и эксцентричными привычками друг друга. Все три семьи постоянно пересекаются на семейных ужинах, праздниках и совместных поездках, где их различия в возрасте, культуре и образе жизни приводят к комичным недоразумениям и неожиданным сближениям.